撰文 孫世昌 生醫資深顧問 2020/12

隨全球新興醫療科技的不斷提升，近幾年「再生醫療」(Regenerative Medicine)已成為受各先進國家政府高度重視的領域，而就在國內各方(產、官、學界)尚在為「再生醫療製劑管理條例」的催生而加緊努力的同時，中國大陸「國家藥品監督管理局」(National Medical Products Administration，即NMPA)下設的「藥品審評中心」(Centre for Drug Evaluation，簡稱CDE)，自今(2020)年7月6日起，竟在短短的2到3個月期間，一口氣就發布了包括「免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則(徵求意見稿)」(以下簡稱「技術指導原則」)等多項文件，其腳程之快，也讓外界難以輕忽該國政府為促進其境內再生醫療產業發展所展現出的強烈的企圖心。

       承上述，有關中國大陸政府發布此項「免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則(徵求意見稿)」文件的目的，主要是為因應自2017年由原「國家食品藥品監督管理總局」發布「細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)」後，對於在研發與註冊申請的數量上均明顯增加的「免疫細胞治療產品」所衍生出的管理需求，或者更準確的來說，這份「技術指導原則」的制訂，是企圖要更詳細的架構出免疫細胞治療產品技術性評估體系中的重要內容，並為此類產品的研發註冊申請者及執行臨床試驗研究人員，提供更具體的技術性指引與建議。

       實際檢視此份「技術指導原則」內容，大致分3個章節，其重點，主要是擺放在就免疫細胞治療產品臨床試驗的規劃與設計給予可能的官方建議上，現擇要整理於下：

目前中國大陸境內熱門的免疫細胞治療研究類型

1. 所謂的「免疫細胞治療」乃是利用來自於人類自體或其他提供者的免疫細胞，經體外培養增殖或活化後，再回輸到病患體內，來激發或增強身體的免疫功能，以清除腫瘤細胞、病原體或病毒感染等異常細胞的治療方法。
2. 目前該國境內較熱門的研究類型，按作用機制的不同列舉如下：

• 1. 腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)
  2. 嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T)
  3. T細胞受體嵌合T細胞(T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T)
  4. 細胞激素誘導的殺手細胞(cytokine-induced killer cells, CIK)等

3. 此份文件指出，當各類免疫細胞治療產品的開發進入臨床試驗階段時，應遵循中國大陸「藥物臨床試驗品質管制規範」(即Good Clinical Practice，簡稱GCP)與「國際醫藥法規協和會」(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，簡稱ICH)E6等文件中所列的一般性原則要求。

文件適用範圍

1. 本項文件，適用於依中國大陸藥品管理相關法規進行研發及申請註冊的免疫細胞治療產品。
2. 就經基因修飾(改造)的免疫細胞治療產品(例如：CAR-T與TCR-T)，於性質上，主管機關認為其還兼具有「基因治療」產品的特性。
3. 本項文件並不是要作為認定免疫細胞治療產品的監管屬性或分類目的之用，而是要針對此類產品所擬進行的臨床試驗的某些技術面因素，提供可能的建議，其內容，「非」屬強制性質。

免疫細胞治療產品的特性

此類產品因具下述特徵，故與傳統化學藥品有別，略包括：

1. 多元的原始材料來源(如源於自體細胞或同種異體細胞)、製程複雜(如細胞篩選/純化、抗原孵育、體外活化、基因修飾)、運輸及儲存條件要求高、源於自體細胞產品具高度的個人化、生產規模有限、品質不易管控等。
2. 臨床前動物實驗資料的外推存在著局限性，並受多重因素影響，例如：動物模型的選擇、給藥途徑、起始劑量、生物分佈、免疫反應及致瘤性等。
3. 不良反應的發生率、持續時間及嚴重性、細胞在人體內增殖存活與免疫原性的不確定性。
4. 複製型病毒(RCR/RCL)、遺傳毒性、致瘤性的潛在不確定風險。
5. 基於在體內長期存活與持續性作用，需就療效與安全性進行long-term follow up。
6. 不同類型的免疫細胞治療產品，其不論是在製程的複雜度或是於人體內的生物學特徵等方面，均存在著明顯差異，且不同類型產品，在臨床應用時的安全性風險，亦有明顯不同。
7. 另外，就非同源性異體使用、外源基因片段的導入、體外誘導分化、全身性作用等因素，均可能會影響細胞回輸後於病患體內的生物學特徵。

臨床實驗設計的相關建議

1. 關於「一般性考量」部分
   1. 研究人群
      1. 此文件指出，在此類產品的早期臨床試驗中，可依其作用機制、臨床試驗前的研究資料及過往人體研究&應用經驗等來估算潛在利益(或風險)，而在臨床試驗前的非臨床試驗研究階段所選擇的動物模型，理應可向人體進行有意義的、可預測的外推；除此之外，試驗資料的可評估性，亦為選擇研究人群時的重要考量因素。
      2. 說明免疫細胞治療產品的臨床試驗，通常不會考慮在健康志願者中進行，且在一般情況下，亦建議不宜納入孕婦或準備妊娠的育齡期受試者(因此類產品的風險較高)。
      3. 在此類產品的臨床試驗中，於選擇納入特定疾病研究的適當受試者時，建議應結合所開發產品的作用特點、疾病嚴重性及病情發展進程等多項因素進行綜合性考量。
   2. 受試者保護與臨床安全性
      1. 由於部分免疫細胞治療產品的臨床試驗存在顯著風險，且無法確定其潛在利益，因此，其臨床試驗多會選擇「對現有治療手段缺乏反應」或「無其他治療方法可供選擇」之病患來做為受試者。
      2. 另，如受試者在參加臨床試驗期間，有需要暫停現有治療、或改變現有治療藥物的劑量或給藥頻率時，臨床試驗申請者應謹慎評估暫停(或改變)現有治療後，可能導致受試者病情進展的風險，及預期受試產品所可能產生的臨床利益(僅在預期臨床利益明顯高於暫停或改變現有治療的疾病病情進程風險時才可考慮採用該項試驗方法)。
      3. 有鑑於免疫細胞治療正處快速發展階段，故此文件建議申請者，宜參考國內/外最新的臨床共識或重要研究，及時更新&完善其風險管控措施，以提高臨床試驗案的科學性及合理性。
      4. 當研究人員與操作人員的臨床經驗及技能 可能會影響產品的安全性與有效性時，申請者應針對研究人員與操作人員進行培訓、或規定研究能力或熟練度的最低要求。
      5. 由於此類產品臨床試驗中的不良反應發生率(或嚴重程度)存在高度的不確定性，故建議於所提出的臨床試驗案中，應包括試驗停止規則。前述試驗停止規則不一定要終止試驗，經合理設計的停止規則，應能允許申請者和研究人員評估與解決在臨床試驗過程中所鑑別出的風險，以確保受試者風險可維持在合理的範圍內。
   3. 個體(人)化治療產品的特殊考量
      1. 鑑於此類產品的原始材料多為病患自體或同種異體來源，且生產過程亦具高度的個體(人)化，為該受試者單獨生產
      2. 由於此類產品的生產過程可能需數周時間 且受試者的病情 有可能在產品製備期間惡化，而導致其無法耐受試驗(或預估的存活時間不超過研究持續時間)，故此文件建議，宜將這類因素，納入受試者篩選基準，以降低受試者無法按計劃接受細胞回輸的可能性，並制定受試者接受產品輸注需滿足的條件。
      3. 另，建議於研究方案中亦應明確規定，對因生產失敗而無法按計劃給藥的受試者，是否要再次嘗試生產與治療？或者是新增其他受試者來替換未接受治療的受試者。
2. 關於「探索性臨床試驗」部分
   1. 探索性試驗
      1. 早期探索性臨床試驗(尤其是首次人體試驗)，主要目的是針對受試產品的安全性與耐受性進行評估。
      2. 上述安全性評估，乃包含對潛在不良反應與發生率的評估，及其與試驗劑量間關係的估算。
      3. 文件指出，這類產品可藉由「劑量探索」確定其生物學活性範圍或最佳有效劑量，如果較低劑量就可觀察到穩定生物學活性(或臨床利益)時，申請者可能不必一定要確定「最大耐受劑量」(Maximum Tolerance Dose, MTD)。
      4. 承上，有不少此類產品因受到生產及運輸等實務上限制，僅能達特定暴露量範圍，而其臨床試驗，亦可能因此僅能觀察到部分劑量水準的安全性特徵，導致無法確定其MTD。
      5. 須留意的是，「確認性臨床試驗」的劑量不應超出「探索性臨床試驗」的劑量範圍。
   2. 對照組設計
      1. 早期探索性試驗的目的，係以觀察受試產品本身的安全性為主，故對照組設計的重要性，自然不像在確認性臨床試驗階段還來的高，然而，如果合併用藥可能影響對受試產品的不良反應觀察，或申請者計劃在早期探索性試驗中初步觀察受試產品活性時，可能就會有需設置對照組的必要。
      2. 當臨床上對於疾病進程的認識尚不充分，或者參加臨床試驗的受試者的疾病嚴重程度具高度差異時，對照組的設置，對於評估受試產品的安全性或活性而言，就顯得更為重要。
      3. 如需要設置對照組時，其對照品的選擇，宜將研究目的、疾病的進展程度與嚴重性、治療選擇等多項因素納入考量(例如：於早期探索性試驗中採用安慰劑或標準治療對照，或可能有助於受試產品安全性的評估)。
   3. 給藥間隔
      1. 就首次在「人體中開展臨床試驗」(First in Human，簡稱FIH)的免疫細胞治療產品，建議宜採用受試者間隔給藥的方式，以避免多位受試者同時出現非預期安全性風險的情況。
      2. 在上述FIH試驗中，對於首例受試病患，應加強不良事件的監測，且亦應將遲發性不良事件納入考量。
   4. 藥代動力學(PK)和藥效學(PD)研究
      1. 此文件強調，由於這類產品的「藥代動力學」(Pharmacokinetics，簡稱PK)特徵與傳統的小分子或生物大分子藥物明顯不同，可能無法進行吸收、分佈、代謝與排泄等傳統藥代動力學評估。
      2. 由於檢測技術快速發展，建議申請者宜多利用科學合理的藥代動力學評估方法來監測，例如： 細胞活力、增殖/分化、致瘤性、免疫原性、體內分佈、組織嗜性/遷移及細胞/產品在預期存活期內的功能表現等特徵。
      3. 如採單一方法尚無法完全反映細胞在體內的PK特徵時，此文件也建議申請者，宜採用多種方法監測細胞於受試者體內的增殖與存活情況。
      4. 大多數此類產品，可藉由細胞與/或體液免疫反應分析藥效學活性。
   5. 關於「確證(認)性臨床試驗」部分

1. 1. 1. 此類產品的確證(認)性臨床試驗的目的，是為確認於早期探索性臨床試驗中所初步提示的安全性與療效，並為產品上市登記提供關鍵性風險/利益評估證據。
      2. 確證(認)性臨床試驗的目標人群、主要及次要終點的選擇、試驗持續時間、樣本數量估算與統計學設計等，均應符合具體治療領域的一般指引要求。
      3. 良好的「隨機化對照試驗」(Randomized Controlled Trial，簡稱RCT)是確證(認)性臨床試驗中優先推薦的設計方法，此種試驗方法可消除受試者的基線差異、減少偏誤，並有利於客觀評估受試產品的治療效果。
      4. 就某些可能缺少合適的對照藥物，或在倫理上不宜採用安慰劑作為對照藥物的適應症，建議可考慮與「最佳支持性護理(或治療)」來進行對照。
      5. 於確證(認)性臨床試驗階段中，宜繼續監測安全性風險及分析重要的已知&潛在的風險資訊，包括：遲發性不良事件(如致瘤性)的發生率、嚴重性與危險因素等，並採取可使風險最小化的必要措施。
      6. 於臨床試驗過程中若出現重大藥學變更，申請者應在開始確證(認)性臨床試驗前，實施這些變更，並從臨床的角度來評估該藥學變更對受試產品於療效與安全性方面的影響。

       除上述內容外，此項文件就「臨床試驗受試者的Long-term follow up與「產品上市後監測等部分，也提供了些建議，現一併簡單補充於下：

具不同風險的免疫細胞治療產品，其相應follow up時間亦不相同

• 對於「無」外源性基因表達且其體外操作亦不會改變細胞存活時間及分化潛能的產品，此文件建議，宜對受試者進行1年或1年以上的follow up(即不應短於細胞在受試者體內的自然存活時間)。
• 對於「有」外源基因表達但不存在基因重組風險(或載體基因重組風險較低)的產品，此文件建議，宜對受試者進行至少5年的follow up。
• 對於「有」外源基因表達且其表達載體有基因重組風險的產品，此文件建議，宜對受試者進行至少15年的觀察。
• 就上述所建議的follow up期間，未來中國大陸主管機關將隨著其對臨床試驗/應用資料的積累及對此類產品是否有更深層的瞭解來進行調整。

產品上市後監測與試驗研究

• 此文件指出，基於此類產品不論是在治療方式與體內作用特徵等方面，均與傳統小分子或生物大分子藥物明顯有別，故目前，仍尚缺乏此類產品大規模於人體應用的經驗。
• 承上，考量臨床試驗的持續時間與有限的受試者數量，透過收集於產品上市後於真實世界使用的資料，將有助於進一步觀察此類產品的長期療效(或罕見的不良反應)。在這樣的思維脈絡下，此文件提到，於取得產品上市許可後，中國大陸主管機關或可能會額外要求申請者須進行第Ⅳ期臨床試驗、上市後觀察性研究或重點監測，以確實收集該產品於真實世界中使用時的有效性及安全性等資訊(而這是否與有條件許可的概念相類似？筆者無法確定)。

       最後，在大致瀏覽上述文件內容後，筆者相信有些讀者們應該已可自行推敲出，在各項官方建議的背後，中國大陸主管機關對此類產品的臨床試驗所抱持的規範思維，主要是期望能藉由為此類產品臨床試驗的整體規劃、設計、實施與試驗資料分析提供必要的技術性指導方式(看起來似乎是參揉了美國與歐盟現行對基因/細胞治療及新興醫療產品的臨床試驗相關指引文件內容)，以降低其境內受試者參與此類產品臨床試驗的風險、合理規範對免疫細胞治療產品的安全與有效性評估方法，並要在此基礎上，進一步推促該國再生醫療產業的快速發展。(根據中國大陸「國家藥品監督管理局藥品審評中心」官網的資訊顯示，這項「技術指導原則」的公開徵求外界意見作業，目前已經截止)