撰文/ 孫世昌 生醫資深顧問 2019/07/17

根據「美國食品藥物管理局」(U.S. Food and Drug Administration，簡稱FDA)公布之一項官方消息指出，為支持該國境內各種以細胞為基礎(Cell-Based)之重要治療產品之開發，並實現政府先前在「全方位再生醫學發展政策架構」(Comprehensive Regenerative Medicine Policy Framework)所承諾之目標，於今年2月中旬正式發布：(一)「與再生醫學新興療法併同使用醫療器材之評估(Evaluation of Devices Used with Regenerative Medicine Advanced Therapies)」、及(二)「用於治療重大病症之再生醫學療法之加速開發方案」(Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions)等兩項與再生醫學新興治療有關之最終版指引文件；對此，FDA局長Scott Gottlieb(現已卸任)表示：「我們正處於細胞及基因治療方法之轉折點，此類新興治療方法，具有可解決上百種過往長期以來不斷令人類困擾之疾病之利益。而我們的目標，是打算實踐一種「衡平」且「以風險為基礎」之管理方法，來支持各種「以細胞為基礎」(Cell-Based)之治療產品之開發，並同時釐清FDA權限及執法優先事項，以確實保障境內病患之健康安全」。

       根據FDA方面所作說明，就上述兩項最終版指引文件之規範目的，前者，乃闡明FDA方面將如何就使用於「再生醫療新興療法」(Regenerative Medicine Advanced Therapy，以下簡稱RMAT)作為取回、分離或傳遞用途之醫療器材進行評估，並於文件中具體指明，就預期供作與特定RMAT併合使用之醫療器材，或將會與該項特定RMAT共同被視為是一種「組合式產品」(Combination Product)來加以規範管理。而後者，則是要為開發「用於治療重大病症之再生醫學療法」之贊助商，提供一項可資利用之加速開發方案，此包括依據21^st Century Cures Act(以下簡稱Cures Act)有關優先審查指定及加速核准等規定所要求創設之「新再生醫學療法指定」機制，另外，這份指引文件亦同時就可能獲指定資格之RMAT作出相關之描述與說明。考量文章篇幅及介紹新指引文件之完整性，以下本文將暫先就FDA所公布之「與再生醫療新興療法併同使用醫療器材之評估」最終指引文件內容加以說明，至於另一份「用於治療重大病症之再生醫學療法之加速開發方案」最終版指引文件，將留待後續再試為讀者作較完整之介紹。

       一如上述，有關上開供業界參考之「與再生醫學新興療法併同使用醫療器材之評估」指引文件，其內容重點，綜整如下：

適用範圍：

1. 明文指出此項指引文件對使用在RMAT之取回、分離或藥物傳遞之醫療器材，有適用空間。

依據FD&C ACT Section 506(g)條規定，就可獲RMAT指定資格之藥品條件，包括：

• 1. 其屬FD&C ACT Section 506(g)(8)(即 USC 356(g)(8))條文中所定義之再生醫學治療；
  2. 意圖用於治療、改變、逆轉、或治愈某種「嚴重」或「具生命威脅性」(Life-Threatening)之疾病或生理病症；與
  3. 依主要臨床證據顯示，該項藥品具有可處理醫學上尚未解決需求(Unmet Medical Needs)之疾病之潛力。

2. 說明於Cures Act Section-3034中雖提及「取回」、「分離」或「傳遞」等用詞，但卻未進一步於Cures Act中加以定義，爰依本指引文件規範目的，FDA就前述用詞，給予如下定義：
   1. 取回(Recovery)：係指從人類捐贈者處，獲得細胞或組織；
   2. 分離(Isolation)：係指將上述取回之細胞或組織經篩選、分開、濃縮或縮減而成為最終產品成分之處理流程；及
   3. 傳遞(Delivery)：係指藉由某種RMAT導入人類受贈者之身體上、或身體內之任何方法，例如：灌輸、注射、局部施打、或吸入等。
3. 指明依Code of Federal Regulations Part 3.2(e) Title 21 (即21 CFR 3.2(e))規定，所稱「組合式產品」(Combination Product)包括：
   1. 由2種或多種受規範元件組成之產品，例如：以物理性、化學性組合、或混合，且併合做為單一實體進行產製之藥品/醫療器材、生物製劑/醫療器材、藥品/生物製劑、藥物/醫療器材/生物製劑等；
   2. 2個或多個單獨產品被包裝於同一包裝中、或作為一項元件，且包括組成藥品與醫療器材產品、醫療器材及生物製劑、或生物製劑與藥物；
   3. 單獨包裝之某項藥品、醫療器材、或生物製劑，依其試驗計畫或所提建議標籤內容，僅供與經核准上市之單獨特定藥品、醫療器材或生物製劑併同使用，且兩者均需達到所稱預期用途、適應症或功效，且於獲核准後，該項產品須依所獲核准標籤內容進行變更(以反映預期用途劑型、強度、給藥途徑或顯著劑量變化等等之變更)；或
   4. 任何分開包裝之供研究用藥品、醫療器材或生物製劑，依其所建議標籤內容，僅供與另一項單獨特定之供研究用藥品、醫療器材或生物製劑併同使用，且兩者需達所稱預期用途、適應症或功效。

產品分類及簡化法規要求：

1. 說明於現行管理架構下，就醫療器材分類過程中所考量之重點，雖在產品之「預期用途」與「本身所具技術特徵」等面向上，但FDA並未就「將會被分類為第III等級醫療器材之擬與RMAT併同使用之產品」之預期用途或技術特徵，製作參考清單。
2. 強調FDA將於此類產品之上市查驗過程中，套用「最小負擔原則」(Least Burdensome Principles)：
   1. 依FD&C Act中有關「最小負擔原則」條文內容，主要是適用在FDA於要求申請者提供與如下事項相關之資訊時：
      1. 於「上市前許可」申請案中，證明可合理保障醫療器材之安全性與功效，及；
      2. 證明擬上市產品與那些已獲核准上市但具不同技術特徵之醫療器材，兩者間具「實質等同」。
   2. 依上述說明，所謂「最小負擔原則」，其在概念上即是指，可支持FDA就某項申請案判定可合理確保該項醫療器材之安全性與功效，及判定該項新醫療器材與已獲核准上市醫療器材兩者間「具實質等同」時，所應提供之最少資訊。

可能之上市途徑：

1. 說明就某項給定之醫療器材，其所適用之上市途徑，FDA將依該類型醫療器材所具之風險，以及為提供可合理確保其安全性與功效所必需採取之法規管制程度來加以判定。
2. 列舉可能之上市途徑：
   1. 上市前通報(Premarket Notification) (510(k))：如FDA先前就相同種類之其他醫療器材(例如：某項合法銷售之已上市醫療器材)，已透過510(k)聲明或已許可De Novo之請求，就新醫療器材而言，510(k)通常是一個合適之上市途徑。
   2. 請求De Novo Classification：就FDA先前尚未以相關標準分類之新類型醫療器材，依FD&C Act Section 513(a)(1) (即21 USC 360c(a)(1))相關規定，將「自動」或「依法」分類為第III等級醫療器材，不過，如根據某些可瞭解該項醫療器材特性之資料顯示，該項醫療器材能符合FD&C Act Section 513(a)(1)下之第I等級或第II等級醫療器材之法定分類標準時，則該項醫療器材或可能具備得向主管機關申請De Novo Classification之資格。
   3. 上市前許可(PMA)途徑：關於PMA申請案，必須透過衡量此項醫療器材所可能為使用者或病患所來任何可能之健康上利益及造成任何可能之傷害或疾病風險等因素，並須證明可合理保障該項醫療器材之安全性與功效；基此，申請者應向主管機關提交有效之科學性證據，包括：一項或多項合適之臨床試驗研究數據資料，以判斷該醫療器材於依處方、或於該項醫療器材標籤上所建議條件使用時，是否為具功效。(大多數第III等級醫療器材於上市前多需依「上市前許可」途徑提出申請)
   4. 供人道使用醫療器材豁免(Humanitarian Device Exemption，簡稱HDE)途徑：此係主管機關為「可供有利於罕見疾病(或生理病症)之病患使用之醫療器材」，提供了一個可能之法規途徑。如欲取得HDE資格，其必須先獲主管機關「指定」為一項「供人道使用之醫療器材」(Humanitarian Use Device)。

組合式產品之管理概念：

• 1. 說明就「意圖與特定RMAT併同使用之醫療器材」，以整體觀點出發，或可被視為是一種Biologic-Led之組合式產品，其將由「生物製劑評估與研究中心」(Center for Biologics Evaluation and Research，簡稱CBER)依「生物製劑上市申請」(Biologics License Application)相關規定，並與其他中心共同諮商討論前提下(如合適)，來進行上市評估。
  2. 就某些可與業獲核准之RMAT併同使用之醫療器材，可獨立利用本指引文件第B部分所列上市前提交途徑提出申請，此類案例包括：某些用於取回(例如：各類手術工具、注射器、血液成分分離機)、或藥物傳遞(例如：注射器、導管)等醫療器材。
  3. 於某些情況下，就作為組合式產品且屬RMAT組成部分之醫療器材，可單獨包裝，而於這種情形下，就每項產品分別進行上市申請或可能是合適的(例如：就作為藥物傳遞用途之醫療器材，其最終或可被標記為能與數種具相類似法規管理要求與技術特徵之RMAT併同使用)。
  4. FDA強調，就上述將RMAT及醫療器材分開提出上市申請之情形，為避免繁瑣與重複，主管機關將簡化其相關法規要求，例如：於合適且法令允許情況下，為支應其他核准案，就執行某項相關產品研究所產生之相關臨床(或功能表現)數據資料可加以提交。且如可能，針對某項申請案所需提交之文件，可交互引用已存在於另一項相關產品上市申請案所既有之功能表現數據資料(當此類參考資料為可取得或被允許時)。

       除上開規範原則外，值得注意的是，因FDA瞭解到各種RMATs本身所具之生物與物理性特徵不同，可能衍生高度多樣化類型之產品(實務上勢必將增加主管機關審查管理上之困難度)，故特別就「擬與僅包含單一特定種細胞之RMAT」或「擬與包含超過一種以上細胞之RMAT」併同使用之醫療器材，以例示方式，就其於管理上所將考量之因素加以說明，其重點包括：

1. 除生物與物理性特徵外，於決定那些醫療器材適合與某項特定之RMAT、或RMAT類型併同使用時，其將一併考量如下因素：
   1. 目標病患者群體(例如：成人與幼兒)；
   2. 預期用途；及
   3. 使用條件。
2. 點明RMAT很可能會因本身所具不同特性而影響其與不同類型醫療器材間之交互作用方式，繼而對RMAT之安全性與功效造成影響。
3. 如當RMAT為細胞性產品時(包括：其組成之一部為細胞產品之組合式產品)，就其所含細胞與併合使用之醫療器材間之交互作用與影響，FDA將一併考量後述條件：
   1. 細胞活力；
   2. 細胞分化之潛力；
   3. 活化狀態；及
   4. 於給藥後其所含細胞對刺激作出反應之能力等因素。
4. 不同之物理特性，例如：細胞大小及2.對剪切力之敏感性，可直接影響於特定RMAT(或特定類型RMAT)所給定醫療器材之潛在效用(例如：將可能無法使用小口徑導管、或筆/射流泵，來傳遞含有較大且較精細類型細胞之RMAT，因為剪切力很可能會對細胞活力帶來負面影響)。
5. 相較於上述情形，某些包含較小且較堅固類型細胞之RMAT，則可能需使用小口徑導管，以便將其傳遞至人體特定部位組織，不過，FDA對此尚有特別之要求，亦即，應防止因細胞吸附至所使用導管之內部表面(或彼此吸附)，而造成導管尖端阻塞之情況。隨著功能表現驗證，前述因素將會影響該項醫療器材是否能獲得「較廣泛使用」或「僅限其與某種特定RMAT併同使用」之上市授權。
6. 因細胞產品對物理及化學性刺激具不同且相當極端之敏感性，故有可能需要進行重複測試，以評估每種新醫療器材-RMAT組合之相互作用。
7. 如就某項醫療器材-RMAT組合擬槓桿利用「相容性數據資料」(Compatibility Data)時，針對此類數據資料之適用性(Applicability)，應有必要提供主管機關詳細且具體之科學依據。

       最後，針對上述最終版指引文件之公布，Scott Gottlieb還補充：「提供明確且可預測之產品上市途徑，對消除公司所面臨之法規遵循上之不確定感、促進創新並開發出安全且有效產品來說，實至為關鍵。而此次發布最終版指引文件，則是政府持續向大眾於履行先前承諾之最佳證明」。而事實上，從病患及病患家屬角度出發，此類以細胞為基礎之新興治療方法，或可能為其自身或家人所罹患之疑難疾病之治療，重新開啟另一扇希望之門(而這也正是先進國家政府長期支持並鼓勵業者開發新創產品之重要原因之一)。