撰文/ 孫世昌 生醫資深顧問/ 2023/03/07
同前一篇文章所提，在這(下)篇文章中，筆者將針對FDA於2022年9月底時所發布的新修正版CADe-510(k) Submission指引文件的下半部，也就是…與510(k)「實質等同」(Substantial Equivalence)審查判斷有密切關係的「獨立功能表現」與「臨床功能表現」評估等部分內容，續為讀者們進行重點整理。現說明於下：
(一) FDA針對「獨立功能表現評估」部分所提出的官方建議
- 由於每一項新的CADe產品即代表了廠商對於CADe「演算法」與「軟體」的一種新的實現，因此，FDA預期，即便是在具有相同「預期用途」的前提下，就廠商所開發出的每一種新CADe產品(此包括廠商對於自家先前經許可後的CADe產品的軟體與其他設計、技術或功能表現方面所為的變更)，或仍有可能會與已合法上市的Predicate Device具不同的技術性特徵；譬如，若廠商所開發的新CADe產品，在影像處理元件、特徵、分類演算法、訓練方法、訓練資料組群或演算法參數等部分有加以變更(或修改)時，FDA或有可能會認為，這類對原CADe產品所為的變更(或修改)，很有可能會對其在安全性或功效等方面產生重大影響；對此，FDA強調，依FD&C Act, Section 513(i)(1)(A)條規定，就510(K)申請案「實質等同」的審查判定，主要是取決該廠商於申請時所提交的相關資訊(此包括合適的臨床或科學性資料)，是否能夠證明其所開發的新(或經變更/修改)的醫療器材產品與已合法上市Predicate Device兩者間，具相同的安全性及功效，且亦不會惹起與Predicate Device不同的安全性及功效等方面的風險而定(至於廠商對其原有的CADe醫療器材產品所打算提出的變更或修改，究竟會不會構成所謂的「重大變更」而需按規定向主管機關提出510(k)申請？FDA鼓勵該廠商可多利用現有諮詢機制與其聯繫)。
- 為支應對於某項新CADe產品的510(k)「實質等同」判定(或廠商就某項經許可上市的CADe產品所為的可能會顯著影響該醫療器材安全性或功效的變更/修改)，FDA建議，廠商最好是在「未與臨床醫師進行互動」的情況下，自行測量與報告其所開發(或變更/修改)的CADe產品的功能表現(此即所謂的「獨立功能表現評估」)，例如：透過測量來估算該項新CADe產品對「已知的異常區域」正確加以標記的好壞程度，以及對「已知的異常區域以外區域」(如正常器官與組織結構)正確加以標記的好壞程度(這裡所提到的應加以標記或未加以標記的異常區域的性質及類型，按FDA的說法，其應與該廠商所宣稱的「預期用途」相一致)。
- 為支持510(k)「實質等同」的判定，FDA建議，在可能的情況下，廠商應在採用相同的「資料組群」(Dataset)前提下，將其所新開發(或經變更/修正)的CADe產品的獨立功能表現與所選擇的Predicate Device的獨立功能表現兩相進行比較。
- 另外，FDA也分別從以下幾個部分，逐一說明其於510(k)實質等同判斷時所將考量關鍵點：
A. 研究樣本群體：
-
- 就廠商針對其新開發(或變更/修改)的新CADe產品的
「獨立功能表現」所為的分析及提交的測試資料，應與其用來進行「開發」與「訓練」該產品的數據資料相互獨立並作出區隔。 - 作為「測試用資料庫」應要能夠代表「目標人口群」(例如：包含不同的人口統計學群體)以及該產品所預期治療的疾病、病徵或異常情況(就病例的收集這部分，廠商亦應提供相應的Protocol)。
- 為獲得有效的、最小負擔、具代表性的案例資料組群，FDA提到，在符合某些條件下(例如：進行壓力測試)，可例外地接受廠商選擇利用患病/異常病例來充實其樣本群體的作法；不過，FDA也強調，此種作法或也有可能將會影響到對該產品的獨立功能表現的估算(例如：其功能表現估算結果有可能會無法普遍的推論至預期使用的人口群)。
- 研究應包含足夠的來自於具重要共同特徵的病例(例如：臨床相關干擾因素、效應修飾與Concomitant Diseases)，以便可針對這些次組群(Subset)獲取其相應個別的獨立功能表現的估算值與信賴區間(例如：當評估某種肺部CADe產品時，可針對不同結節大小類別進行功能表現估算)。
- 研究的樣本數量應足夠大，以便使該研究具備足夠的能力來測試由廠商所提出的具統計學意義的功能表現要求。
- 就用供進行測試時所使用的「資料庫」，廠商應加以描述說明(可參考新修正指引文件Section IV-G. Database內容)，並將其納為所提交「獨立功能表現評估」資料的一部(FDA建議，就廠商針對其產品所執行的功能表現測試，應包括「檢測準確性」及「定位準確性」等測試)。
- 就廠商針對其新開發(或變更/修改)的新CADe產品的